Os agentes clareadores da pele, são uma ótima opção para tratar as manchas. A hiperpigmentação é um problema comum entre população, não só afeta a aparência, mas também pode afetar a qualidade de vida.
O tratamento da hiperpigmentação é desafiador e muitas vezes desanimador. Existe um mercado enorme para a pele com vários produtos clareadores. O mercado cosmético e farmacêutico está inundado de produtos clareadores, cada um afirmando ser o melhor, mas com evidências clínicas limitadas para apoiar sua afirmação.
Há uma extrema necessidade de agentes naturais de clareamento da pele em vista de:
- Alta tolerância
- Eficácia
- Fácil acessibilidade
- Apelo cosmético
- Uso seguro a longo prazo
Entre os vários agentes clareadores da pele, hidroquinona, ácido kójico, retinóides, ácido azeláico e os alfa-hidroxiácidos têm sido os mais amplamente estudados.
Muitas preparações combinam vários ingredientes em uma formulação com o conceito de inibir a produção de pigmentos, interrompendo a melanogênese em diferentes estágios da síntese de melanina.
Via de síntese de melanina
Mecanismo diferente de agentes de clareamento da pele:
- Inibição da tirosinase
- Inibição da transferência do melanossoma
- Renovação epidérmica
- Antioxidantes
- Agentes semelhantes a flavonoides
- Conjugado para melhorar a estabilidade e o efeito dos agentes clareadores da pele.
Agentes clareadores da pele que atuam através da inibição da tirosinase
- Hidroquinona:
É um dos compostos mais antigos e mais utilizados no tratamento da hiperpigmentação com o máximo de estudos clínicos. Está disponível como agente farmacêutico ou cosmecêutico.
Mecanismo de ação: Inibe a tirosinase por ligação à enzima ou por interação com moléculas no sítio ativo da enzima. Também inibe a síntese de DNA e RNA, bem como como degrada melanossomas.
A hidroquinona (HQ) está disponível comumente em 2% e 4% de força. Diversas combinações estão disponíveis no mercado. Os mais comuns são:
- Fórmula de Kligman: 5% HQ + 0,1% tretinoína +0,1% dexametasona (a tretinoína aumenta a penetração do HQ, enquanto a dexametasona diminui a irritação e inflamação causada pelo HQ e também diminui a síntese de melanina inibindo a atividade metabólica).
- Fórmula de Kligman modificada: HQ 2-4% + tretinoína esteroide fluorado de baixa potência, o acetonido de fluocinolona é eficaz e seguro no tratamento da hiperpigmentação.
A hidroquinona também pode ser combinada com muitos outros agentes como ácido glicólico, vitamina C, retinol.
Efeitos colaterais da hidroquinona
Os efeitos colaterais comuns relatados são:
– Irritação da pele e dermatite de contato;
– Ocronose exógena: A hidroquinona recebeu escrutínio devido ao risco de ocronose exógena, que é grave, mas um efeito colateral raro. É o desenvolvimento de hiperpigmentação fuliginosa intercalada com hipopigmentação gutata na área de tratamento e é difícil de reverter. Possui três estágios clínicos:
Estágio 1 – eritema e hiperpigmentação leve.
Estágio 2 – hiperpigmentação, lesões caviares e atrofia escassa e lesões papulonodulares.
Estágio 3 – É prevalente em indivíduos mais escuros, quando se utiliza maior concentração de HQ ou mesmo quando se utiliza menor concentração de QH por período prolongado. Embora a causa exata não seja conhecida, alguns estudos sugerem que o HQ inibe a oxidase do ácido homogentísico na derme. assim, causando deposição de pigmento ocronótico.
Absorção sistêmica: A outra preocupação em relação à absorção sistêmica da hidroquinona é o risco potencial da produção de derivados de benzeno após o metabolismo hepático. Esses derivados de benzeno podem causar toxicidade na medula óssea e exercer um efeito antiapoptótico. No entanto, o HQ aplicado topicamente contorna o fígado. Adenomas renais e hepáticos foram relatados em estudos com animais nos quais o HQ oral foi administrado. No entanto, nenhuma toxicidade foi relatada com HQ tópico em humanos. Não houve incidência até a data de qualquer malignidade da pele ou de órgãos internos como resultado da aplicação tópica de HQ.
As recomendações atuais para seu uso são: Use por 6 a 8 semanas. Alternar o uso de HQ com um dos agentes alternativos em ciclo de 4 meses para reduzir os efeitos colaterais e diminuir o risco de ocronose.
- Mequinol:
O mequinol, um derivado da hidroquinona, é quimicamente conhecido como 4-hidroxianisol. É um substrato da tirosinase e atua como inibidor competitivo da melanogênese.
É considerado mais seguro que a HQ, pois não causa destruição melanocítica.
É aprovado pelo FDA dos EUA e está disponível na concentração de 2% em combinação com 0,01% tretinoína.
Efeitos colaterais: descamação, queimação e hipopigmentação podem ser vistos após o uso deste produto.
- Ácido Kójico:
É um metabólito fúngico derivado das espécies Aspergillus e Penicillium.
Quimicamente, é conhecido como 5-hidroxi-2-hidroximetil-pirona.
Mecanismo de ação: É um potente inibidor da tirosinase que funciona por quelação de cobre no sítio ativo da enzima. Possui também propriedade antioxidante. Estudos constataram que induz a produção de IL-6 nos melanócitos contribuindo para sua ação anti-melanogenica.
O ácido kójico está disponível em concentrações de 1-45% e pode ser usado uma a duas vezes ao dia por 1-2 meses.
É de eficácia modesta e é mais eficaz quando usado em combinação com arbutin, ácido glicólico, extrato de alcaçuz, extrato de amora e vitamina C.
Houve uma controvérsia sobre o perfil de segurança do ácido kójico devido à mutagenicidade relatada em estudos de cultura de células. Seu uso foi proibido em alguns países, sendo posteriormente reintroduzido.
Poucos relatos de sensibilidade de contato com ácido kójico também foram encontrados.
- Ácido Azeláico:
Este ácido dicarboxílico de ocorrência natural é isolado de Pityrosporum ovale.
Mecanismo de ação: É um inibidor competitivo reversível fraco de tirosinase. Interfere na respiração mitocondrial e na síntese de DNA em melanócitos anormais e, assim, exerce ação citotóxica e antiproliferativa.
Efeitos: Seu efeito clareador parece ser seletivo e é mais aparente em melanócitos altamente ativos com efeitos mínimos na pele normal. Portanto, não induz despigmentação em tecidos normalmente pigmentado, sardas, lentigos senis e nevos.
Está disponível na concentração de 10% e 20%.
É usado para tratar rosácea, acne e queratoses solares devido aos seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios.
Efeitos colaterais: Geralmente é bem tolerado. Os efeitos colaterais incluem eritema transitório e irritação da pele que é reversível.
- Melatonina:
É um hormônio endógeno secretado pela glândula pineal em resposta à luz solar.
Inibe a tirosinase nos melanócitos e inibe os processos conduzidos pela via cíclica de adenosina monofosfato (AMP) na célula pigmentar. Também tem efeitos anti-inflamatórios.
- 4-n-Butil resorcinol:
É um derivado do resorcinol que tem um efeito inibitório contra a tirosinase e a proteína 1 relacionada à tirosinase (TRP-1).
Estudos demonstraram boa eficácia e segurança do 4-n-butilresorcinol em pacientes com melasma.
Efeitos colaterais: Irritação da pele podem ser observados se usado em maior concentração.
- Glutationa:
A glutationa (GSH) é usada como suplemento para clareamento da pele.
É um tiol-tripeptídeo formado por três aminoácidos (glutamato, cisteína e glicina).
Tomates, laranjas, aspargos, abacates, nozes e whey protein são algumas das ricas fontes de glutationa naturalmente disponíveis.
Mecanismo de ação: Seus efeitos de clareamento da pele resultam da inibição direta e indireta da enzima tirosinase e da mudança de eumelanina para feomelanina. Também é um potente antioxidante.
As principais vias de administração de glutationa disponíveis para o clareamento da pele são as tópicas (cremes, lavagens faciais, sabonetes e peelings), oral (cápsulas e comprimidos sublinguais/bucais) e injeções intravenosas.
No entanto, há escassez de estudos baseados em evidências sobre sua eficácia.
A glutationa oral é derivada da levedura torula. Está disponível em uma faixa de 250 a 1.000 mg em combinação com ácido ascórbico, vitamina E, ácido alfa-lipóico, N-acetilcisteína, extrato de semente de uva, etc. A dosagem diária recomendada é de 20-40 mg/kg de peso corporal por dia (1 ou seja, 1-2 gramas de GSH por dia) dividido em duas doses, para efeitos de clareamento da pele.
A biodisponibilidade da glutationa oral é limitada, pois a droga é hidrolisada pela gama-glutamil transferase intestinal e hepática. Em um grupo que recebeu glutationa oral, observou-se redução nos índices de melanina.
Devido à baixa biodisponibilidade das formulações orais, foram desenvolvidas formulações sublinguais. Estes são considerados seguros e são considerados superiores em eficácia.
A injeção intravenosa para clareamento da pele foi proibida pela FDA devido à incidência de efeitos adversos.
- Ácido Tranexâmico:
(Trans-4-Amino Metilciclohexanocarboxílico).
É um inibidor da plasmina que diminui a ligação do plasminogênio aos queratinócitos, diminuindo assim o ácido araquidônico e, posteriormente, a prostaglandina causando diminuição da atividade da tirosinase.
Descobriu-se que a injeção intradérmica diminui o melasma.
Ácido tranexâmico oral administrado na dosagem de 250 mg duas vezes ao dia por 6 meses mostrou bons resultados.
Efeitos colaterais menores, como desconforto gastrointestinal e hipomenorreia, foram observados. Não foram realizados estudos de longo prazo. É geralmente bem tolerado como um pré tópico para preparação.
Drogas que atuam através da aceleração da renovação da pele
- Ácido glicólico:
O ácido glicólico é um alfa-hidroxiácido derivado da cana-de-açúcar. É um importante agente cosmecêutico usado em muitos produtos para clareamento da pele.
Peelings de ácido glicólico são comumente usados no tratamento de melasma e hiperpigmentação.
Mecanismo de ação: Em baixa concentração, tem um efeito descoesivo epidérmico que resulta em rápida descamação dos queratinócitos pigmentados. Em concentrações mais altas, causa epidermólise. Também aumenta a penetração de outros clareadores tópicos da pele.
Efeitos colaterais: Pode causar irritação e hiperpigmentação pós-inflamatória, especialmente se uma alta concentração for usada em indivíduos de pele escura.
O uso de hidroquinona antes e depois do peeling pode reduzir o risco de alteração pigmentar.
O ácido glicólico também é usado em combinação com outros agentes tópicos de clareamento da pele como hidroquinona, kojico e arbutin.
- Ácido mandélico:
É um alfa-hidroxiácido aromático. Devido ao seu grande peso molecular, causa uma penetração lenta na pele e, portanto, menos irritação.
Está disponível na concentração de 2-10% isoladamente e também em combinação com outras vitaminas tópicas C e E.
- Retinóides:
Os retinóides são derivados lipofílicos da vitamina A.
Mecanismo de ação: Não é completamente compreendido. Eles foram encontrados para reduzir efetivamente pigmentação no melasma e pós-inflamatória pigmentação. Os retinóides atuam através de múltiplos mecanismos, atuando tanto antes quanto durante a síntese de melanina. Pode reduzir o risco de alteração pigmentar.
Aumenta a renovação epidérmica dos queratinócitos → diminui a coesão dos queratinócitos → descamação → acelera a perda de melanina no estrato córneo. Isso também facilita melhor penetração de outros agentes clareadores.
Dispersão do pigmento melanina nos queratinócitos, causando distribuição uniforme da melanina na epiderme.
Diminui a transferência do melanossoma para os queratinócitos.
Tretinoína (0,025-1%), adapaleno (0,1-0,3%), tazaroteno são alguns dos retinóides conhecidos por serem eficazes.
Efeitos colaterais: Eritema, secura e descamação são poucos efeitos colaterais comumente relatados, especialmente com tretinoína.
Como um retinóide em monoterapia, leva mais tempo para agir clinicamente, melhores resultados são obtidos em combinação com outros agentes (fórmula de Kligman).
- Oligopeptídeos:
Os oligopeptídeos de cadeia curta mostraram inibir a atividade da tirosinase sem qualquer efeito citotóxico. Mas seu uso precisa ser mais estudado.
- Ácido linoleico:
Ácidos graxos insaturados como ácido linoleico e ácido alfa-linolênico suprimem a melanogênese e atividade da tirosinase. O ácido linoleico também estimula a renovação epidérmica levando à descamação do pigmento melanina da epiderme.
Acredita-se que as ligações insaturadas podem ser facilmente peroxidadas, o que em combinação com o aumento do turnover epidérmico correlaciona-se com um efeito inibitório na melanogênese in vivo.
Drogas que atuam por inibição de peroxidase ou por mecanismo antioxidante
- Vitamina C (ácido ascórbico):
É um antioxidante muito eficaz que rapidamente se oxida com a exposição ao ar, tornando-o altamente instável. Assim, são usados ésteres como magnésio-L ascorbil 2 fosfato (MAP) interfere em diferentes estágios para reduzir a conversão da dopaquinona em DOPA.
Também bloqueia a oxidação do ácido diidroxiindol-2-carboxílico (DHICA). Também absorve as radiações UV, evitando a formação de radicais livres.
Os seres humanos são incapazes de sintetizar a vitamina C, portanto, precisam adquiri-la de fontes naturais.
A biodisponibilidade da vitamina C na pele é inadequada quando administrada por via oral, portanto, deve ser usada topicamente.
A eficácia da vitamina C tópica é proporcional à sua concentração.
Efeitos adversos: ardência, queimação, coloração amarelada, urticária e eritema multiformes foram relatados.
- Vitamina E:
É uma vitamina antioxidante lipossolúvel presente nos tecidos e no plasma. A vitamina C regenera a vitamina E oxidada e assim, a combinação tem efeito sinérgico na proteção UV.
A vitamina E tópica ajuda na hidratação da pele e é um aditivo importante em muitos cosmecêuticos.
Mecanismo de ação: A vitamina E bloqueia a peroxidação lipídica nas células e, portanto, auxilia na fotoproteção. Também possui propriedades antioxidantes.
- Ácido alfa-lipóico (ácido tióctico):
Ácido alfa-lipóico e ácido di-hidrolipóico (DHLA) são fortes antioxidantes que são solúveis em água e gordura.
Inibe a tirosinase por quelação de cobre e diminuição da formação de derivados de dopa quinona.
Aumenta o nível de glutationa (GSH) que reduz a sensibilidade à radiação UV.
O ácido tióctico e o ácido dihidrolipóico bloqueiam o fator de transcrição associado à microftalmia (regulador MITF do desenvolvimento de melanócitos), inibindo assim a atividade da tirosinase.
Houve relatos de dermatite de contato.
- Hidroxicumarinas:
São lactonas de ácido fenilpropanóico com um nucléolo de H-benzopiranona.
Inibe a melanogênese e a síntese intracelular de glutationa nos melanócitos. Também possui ação antioxidante.
- Ácido pirúvico:
Este é um ácido alfa-ceto encontrado para reduzir a pigmentação em pacientes com melasma.
Nenhum efeito colateral foi relatado.
- Botânicos
Em busca de agentes clareadores da pele mais novos e mais seguros, muitos extratos de plantas foram isolados e estudados.
Botânicos são basicamente compostos ativos, que são isolados de plantas. Compostos botânicos como arbutin, aloesina, flavonóides, hesperidina, alcaçuz, niacinamida e polifenóis.
Inibem a melanogênese sem qualquer melanocitotoxicidade, o que os torna mais seguros do que outros agentes clareadores da pele. Há uma enorme quantidade de botânicos, que são extremamente promissores.
Mas os ativos presentes em diferentes fontes botânicas são extremamente variáveis, dependendo do seguinte:
Fonte vegetal: Folhas, raízes, frutos, bagas, caules, galhos, cascas e flores.
Condições de cultivo: Composição do solo, quantidade de água disponível, variações climáticas e plantas estresse.
Condições de colheita: Tempo desde a colheita até o transporte, cuidados com os materiais vegetais durante o transporte e condições de armazenamento antes da fabricação.
Métodos de preparação: Esmagamento, moagem, fervura, destilação, prensagem e secagem
Estado do extrato final: Líquido, pó, pasta, xarope e cristal.
Concentração: Quantidade suficiente de agente ativo para produzir o efeito biológico.
A outra consideração a ter em mente é como grande parte do produto está atingindo o tecido-alvo.
Existem mais de 4.000 flavonóides identificados em folhas, cascas e flores, estes são derivados de benzopireno, que podem ser classificados em flavonas, flavanóis, isoflavonas, flavanonas e antocianidinas.
Eles podem ser formulados em nanocapsulas para que atinjam o sítio ativo da síntese de melanina onde exercem forte ação redutora e atuam como substrato concorrente da tirosinase e possuem ação antioxidante.
Outros agentes clareadores da pele experimentais:
Botânicos como ácido gentísico, ácido cinâmico, magnolignana (2,2′-di-hidroxi 5,5′-dipropilbifenil), ácido linoleico, etc. estão sendo investigados para seu uso como agente clareador da pele.
Existem inúmeros produtos com agentes clareadores da pele disponíveis no mercado comercial, muitos dos quais são de valor comercial sem governança adequada quanto à composição e estudos de segurança de longo prazo.
Muitos desses branqueadores contêm mercúrio tóxico, como cloreto de mercúrio (II) ou mercúrio amonizado como ingrediente ativo. O mercúrio foi proibido em muitos países para uso no clareamento da pele porque se acumula na pele e pode ter efeitos graves.
Estudos sugerem que o uso prolongado pode causar absorção sistêmica da substância. As mulheres, especialmente grávidas e lactantes, correm o risco de intoxicação por mercúrio devido à exposição a longo prazo que pode causar danos neurológicos permanentes, distúrbios nefrológicos, problemas de fertilidade e defeitos congênitos. Estudos mostraram um acúmulo significativo nos ovários de camundongos após a aplicação de creme clareador de pele. Como médicos conscienciosos, é nosso dever estar ciente de tais produtos e alertar nossas pacientes contra seu uso.
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Resumo e tradução do capítulo 4 do livro Aesthetic Dermatology: Current Perspectives
